▎药明康德内容团队报道
继2019年首款产后抑郁症疗法获批后，近日这一疾病治疗领域又迎来重要里程碑进展。8月5日，美国FDA批准Sage Therapeutics和渤健（Biogen）共同开发的zuranolone上市，用于治疗产后抑郁症成人患者，这也是首款获批的口服抗产后抑郁疗法，该进展再次引起人们对产后抑郁症这一特殊领域的关注。
根据美国疾病控制与预防中心（CDC）官网介绍，在美国，大约1/8的女性会出现产后抑郁症症状。今年6月发表在Mental Health Prevention期刊上的一篇文章显示，产后抑郁症的全球流行率约为17.22%。然而，当前获批专门用于治疗产后抑郁症的疗法却极为缺乏。为解决该领域巨大的治疗需求，不少公司正在临床试验中探索多款候选药的治疗潜力，以帮助产后妈妈摆脱疾病困扰。
为什么会得产后抑郁症？
产后抑郁症（PPD）是影响女性心理健康的一个重要因素之一 。根据国际疾病分类（ICD），产后抑郁症是指产后前六周开始的抑郁症，症状包括持续感到情绪低落、悲伤、无价值感和沮丧等等。根据文献报道，约4/5的女性在产后几天内就会发现并感受到这种症状，并且大多数会在10天后缓解。但有部分女性的产后抑郁症可持续至产后两年。
研究发现，心理层面的因素是引发PPD的主要原因之一，这些因素包括妊娠期抑郁和焦虑、产后忧郁、抑郁史、过度的压力、婚姻关系不佳、缺乏社会支持等等。此外，一系列生产相关的并发症（如早产、产前住院、紧急剖宫产、先兆子痫和已故婴儿健康状况）等也会增加妈妈们患PPD的风险。
对于PPD的确切发病机制，目前尚不清楚。但科学家们通过研究还是发现了很多与PPD相关的生理因素。例如，妊娠激素（如黄体酮、雌二醇和皮质醇等）的急剧突然减少被认为与PPD的产生有关。压力激素和生殖激素在怀孕期间增加，在分娩期间和产后阶段急剧下降，也会导致系统失调并出现产后抑郁症。还有一些研究发现，下丘脑-垂体失调、多巴胺水平的下降等也可能会引发PPD。此外，妊娠期间许多内分泌激素的变化也会影响PPD的发展，包括抑制γ-氨基丁酸（GABA）的信号传导和低水平的四氢孕酮等。
两款新药已获批，渤健、盐野义等公司看好
尽管当下已有很多抗抑郁药问世，但适合用于产后抑郁症治疗的药品却极为缺乏。直到2019年3月，首款针对产后抑郁症的创新疗法Zulresso（brexanolone）才在美国。这是Sage公司开发的一种GABAA受体的别构调节剂，它能够有效和安全地恢复GABAA受体和NMDA受体活性之间的平衡。研究显示，目前的抗抑郁药物需要数周才能见效，而接受brexanolone治疗的妇女在三天内就可以获得显著改善。
不同于brexanolone的静脉给药方式，今年8月在的产后抑郁症疗法Zurzuvae（zuranolone，SAGE-217/BIIB125） 是一种每日一次、为期两周的口服疗法。这也是Sage公司管线中第二款产后抑郁症疗法，它在作用机制上与brexanolone相同，都是GABAA受体的别构调节剂。但zuranolone针对突触和突触外GABA受体的选择性以及每日口服给药的药代动力学特征进行了优化，从而在给药方式上改善了患者用药便利性。在一项名为SKYLARK的3期试验中，受试者接受zuranolone治疗后在第3天开始便有快速与显著的抑郁症状改善，并一直持续至第45天。
值得一提的是，这款优化的口服产后抑郁症疗法还获得了大型医药公司的青睐。2018年6月，Sage公司与盐野义制药（Shionogi）宣布达成最高可达5.75亿美元的 ，将在亚洲地区共同研发和推广zuranolone。2020年11月，Sage公司又与渤健宣布达成一项涉及金额高达31亿美元的 ，以共同开发和推广包括zuranolone在内的两款产品。
更多创新疗法正在临床开发中
除了上述已获批的产后抑郁症疗法，目前生物医药公司还在开发很多其它的在研药物，以期给产后抑郁症患者带来更多的治疗选择。从开发策略来看，主要分为两个方向：一个是拓展已获批药物的产后抑郁症适应症；另一个是直接开发在研药物用于治疗产后抑郁症。
在新适应症拓展方面， Marinus Pharmaceuticals公司的GABAA受体阳性别构调节剂Ztalmy（ganaxolone，加奈索酮），此前已在美国 治疗罕见的遗传性癫痫，目前正在开展治疗产后抑郁症的2期临床试验。另外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类产品艾司西酞普兰（escitalopram）和舍曲林（Sertraline），以及新型非典型抗精神病药物喹硫平（quetiapine）等这些此前已获批治疗抑郁症的药物，目前也在开展针对产后抑郁症的临床试验。
此外，还有多家公司正在开发一些在研的创新疗法，以期解决产后抑郁症领域未满足的治疗需求。以下节选部分进入临床阶段的产品做介绍，仅供读者参阅。
腾盛博药BRII-296：一种新型GABAA受体阳性变构调节剂，它具有独特的长效剂型，无需停止哺乳，并使药物在患者结束注射后数周内有效。此前，该药已在治疗产后抑郁症的1期研究中取得顶线结果，单次肌内注射600mg的BRII-296实现了线性剂量、早期药物吸收、逐渐和延长释放曲线，而无需剂量滴定或逐渐减少。
翰森制药HS-10353：一款新一代神经元受体调节剂，拟用于治疗抑郁症等疾病。公开资料显示，目前该产品正在开展随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验，以在产后抑郁症患者中评估其有效性和安全性。
GH Research公司GH001：一种5-MeO-DMT吸入制剂，也是该公司主要候选产品。5-MeO-DMT是一种5-羟色胺能迷幻药，是一类精神活性药物，主要通过对5-羟色胺受体的激动剂作用而引起意识状态的改变。根据ClinicalTrials网站，目前GH001正在开展多项2期临床试验，其中包括一项治疗产后抑郁症的2期临床试验。
除了上述产品，全球还有其它疗法正在开发用于治疗产后抑郁症。例如，Gerbera Therapeutics的1类新药NORA520片、迈诺威医药的1类新药MI078胶囊等均已在中国获批临床。限于篇幅，此处不再一一介绍。期待更多疗法在临床试验中取得突破，为产后妈妈们带来更多新希望，走出抑郁阴霾，迎接幸福生活。
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